Năm 1820, Lê Văn Duyệt được Vua Minh Mạng cử vào Gia Định làm tổng trấn lần thứ 2. Bằng sự nghiêm minh, liêm khiết và tài năng thu phục lòng người Lê Văn Duyệt tiếp tục công cuộc định an 6 tỉnh Nam Kỳ. Khát vọng của ông là biến vùng đất mới thành nơi trù phú, an vui, dân chúng ấm no giàu có. Trong những năm tháng cuối đời ở Gia Định, dấu ấn to lớn nhất của quan Tổng trấn với nhân dân Gia Định chính là vụ án xử Huỳnh Công Lý, Phó Tổng trấn Gia Định thành. Huỳnh Công Lý ỷ thế cậy quyền hà hiếp dân lành và vơ vét tư riêng, dân tình ta thán. Sau khi điều tra sự việc, Lê Văn Duyệt dù rất trăn trở vẫn quyết định dùng quyền tiền trảm hậu tấu để xử. Chính vì sự quyết liệt này mà ông gây ra sự hiềm khích với triều đình. Sau khi ông mất, vua Minh Mạng đã vin vào việc Lê Văn Khôi, con nuôi của Lê Văn Duyệt tạo phản để kết tội ông và hài ra tới 9 tội tử mà ông đã phạm phải.